正常细胞变成癌细胞需要多少突变？

几十年来的癌症研究让我们越来越认识到，癌症与基因突变有密切的关系，那么，到底多少个基因突变才会导致癌症?最近的一项研究让我们离答案更近了一步。

在近日发表在《细胞》上的研究中，英国维康基金会桑格研究所(Wellcome Trust Sanger Institute)的科学家们首次对29种癌症类型的7，500多例肿瘤进行了研究，给出了对癌症发展所需突变次数的估计。桑格研究所的研究人员及其合作者利用来自进化领域的技术，发现细胞中平均需要1至10个突变才能驱动癌症。研究结果也显示，癌症类型不同，驱动癌症的突变数量也有很大差异。

在研究中，该团队开发了一种方法，能找出哪些基因与癌症进展相关，以及这些基因中有多少突变驱动了癌症。这种方法将来在临床上可能用于确定患者肿瘤中的突变，从而辅助个体化治疗。

150多年前，查尔斯·达尔文描述了不同物种在自然选择过程中如何演变。癌症也由那些随着时间的推移在我们的细胞中积累的突变推动产生，通过自然选择过程而发展。在这项研究中，科学家采用进化观点来量化29个不同癌症中的7，664个肿瘤的自然选择。

研究的一个引人注目的发现是突变通常可以很好地被细胞耐受。这一发现令人惊讶，因为个体对从父母遗传而来的突变通常耐受性差，因而随着时间的推移，有这些突变的人类会被淘汰，这些突变则被丢失。然而，在人的体细胞中，在癌症的发展过程中，几乎所有的突变都不会影响这些细胞的存活。

该小组还对导致29种不同类型癌症的主要癌基因进行了编目。研究人员发现了几种新的癌基因，并对目前癌症基因列表的完整程度做出了判断。

作者们在论文摘要中说：“癌症经由体细胞突变和克隆选择而发展，但以往缺乏对癌症进化选择的定量测量。我们利用了分子进化的方法，将其应用于对29种癌症类型的7，664个肿瘤的研究。与物种进化不同，在癌症发展过程中，正面选择的影响胜过负面选择。每个肿瘤中通过负面选择而丢失的编码突变平均少于1个，除必需基因的纯合缺失外，净化选择几乎不存在。这使得我们可以找出所有驱动癌症的编码突变的外显子，包括那些已知的癌基因。平均来说，肿瘤在正面选择下携带4个编码突变，这个范围从甲状腺癌和睾丸癌的平均每个肿瘤少于1个到子宫内膜癌和结直肠癌中的平均每个肿瘤大于10个突变。这项研究中发现的驱动型突变有一半发生在尚未被确认的癌基因中。随着细胞中突变负担的增加，驱动突变的数量也增加，但不是线性的。我们系统地对癌症基因进行了编目，并指出不同基因中的驱动突变和伴随突变的比例差异很大。”

该工作的通讯作者之一，桑格研究所的Peter Campbell博士说：“我们回答了自20世纪50年代以来一直在争论的癌症研究中的一个长期存在的问题：正常细胞变成癌细胞需要多少突变。答案是：一小部分，例如平均约4个突变导致肝癌，而通常需要10个左右的突变才导致结肠直肠癌。

该工作的第一作者，桑格研究所的Inigo Martincorena博士说：“在研究中，我们发现这些驱动癌症发生的关键突变中有大约一半以前尚未被确定为癌基因。人们对参与癌症的最重要的基因已经有了很多了解，但还有更多的基因尚未被发现。要找到这些难以捕捉的基因，我们将需要将更多的癌症DNA测序研究结果汇集到一起，可能需要数以万计的病例。“

这项研究的新方法是个性化癌症治疗的一个进步。在将来，在临床上可以使用类似的技术来鉴定在每个肿瘤中通常发现的数千个突变中特定患者的癌症的特定突变。

论文作者之一，桑格研究所主任Mike Stratton教授说：“我们现在知道有数百种基因，当它们中发生突变时，会驱动癌症。这项研究表明，少数几个突变就可以将单个正常细胞转化为癌细胞，但是癌症类型不同，导致癌变的特定基因也有所不同。该研究还表明，许多驱动基因尚未被确定，它们将成为进一步研究的目标。对癌症发生的潜在机制越来越精准地了解，将为癌症靶向治疗奠定基础。“