12月23日，首都医科大学宣武医院细胞治疗中心陈志国教授团队与首都医科大学附属北京儿童医院血液科郑胡镛主任团队合作发表研究论文，首次报道了1例对鼠源性CD19CAR-T原发抵抗的难治/复发B淋巴细胞白血病患者接受中心团队研发的CD19hsCAR-T单次回输后达到MRD阴性缓解，并研究和讨论了原发抵抗产生的可能机制。该研究发表在在《Frontiers in Immunology》上，第一作者为北京儿童医院血液科副主任医师王凯、宣武医院细胞治疗中心副研究员赵宇和博士王宣；通讯作者为陈志国教授和郑胡镛教授。
利用基因修饰技术将该受体稳定表达于T细胞表面制备的CAR修饰性T细胞（CAR-T）是近年来抗肿瘤免疫治疗领域新兴的一种特异性细胞免疫治疗技术产品。其中CD19CAR-T在治疗晚期难治/复发性B细胞肿瘤方面展现了良好的临床疗效，但随着治疗患者数量的增加，其临床局限性也日益显现。面临的两个主要问题是，接受治疗后获得缓解的患者在复发后再次输注无效，以及原发性抵抗，也就是在初次接受时即无效。上述问题的发生机制尚不明确，也严重影响了鼠源性CD19CAR-T的治疗有效性，限制了其进一步在临床推广。
为解决上述问题，陈志国团队研发了一款具有选择性扩增活性的人源化CD19CAR-T技术产品，CD19hsCAR-T。经过I期临床研究验证，CD19hsCAR-T可以有效的解决鼠源性CD19CAR-T反复输注无效的问题，诱导缓解后再次复发的患者获得缓解，有效率可达80%。此次，团队与儿童医院合作，尝试利用CD19hsCAR-T攻克鼠源性CD19CAR-T原发抵抗的临床难题。
本次研究报道的受试者为9岁男性晚期难治/复发B淋巴细胞白血病患者，在接受半相合造血干移植后获得缓解，1年后再次复发。在接受再次化疗无效的情况下首先使用了鼠源性CD19CAR-T治疗，但是首次输注后未获得完全缓解，二次输注后依然无效。在宣告鼠源性CD19CAR-T治疗失败后，该患者接受了本项目研发的CD19hsCAR-T治疗，单次输注后第28天评估达到MRD阴性缓解伴随造血未完全恢复。通过与患者接受鼠源性CD19CAR-T治疗时收集的临床数据进行比较显示，CD19hsCAR-T在患者体内具有更强的扩增活性和维持活性，以及小的毒副作用。该患者缓解时间为8个月，最后死于非原发病相关的肺部感染，感染原因不明。此外，团队还通过对比受试者回输的鼠源性CD19CAR-T和19hsCAR-T的CAR结构差异，终产品的生物学活性，细胞亚群比例；结合患者接受两种CAR-T治疗过程中的生化指标包括外周细胞因子水平的变化；CAR-T细胞在外周及骨髓中扩增活性和维持活性的长期追踪；回输后患者外周B细胞的恢复程度；以及患者在接受治疗后不同时间点体内的特异性抗CAR蛋白抗体检测的综合分析，在细胞和分子水平上一定程度上揭示了引发鼠源性CD19hsCAR-T发生的机制，即鼠源性CD19CAR-T原发抵抗可能与CAR受体胞内共刺激结构域介导的T细胞活化和维持能力有关，在CAR受体中使用具有能介导T细胞更持久的维持能力的共刺激结构域可能降低鼠源性原发抵抗发生的概率。同时，该项研究成果也再次证明，人源化CD19CAR-T具有比鼠源性CD19CAR-T更好的临床安全性和有效性。该项研究成果的发表，一方面为如何改进CAR-T的抗肿瘤生物学活性提供了科学依据，另一方面也为如何更为安全有效的将CAR-T应用于临床治疗提供了具有借鉴意义的临床指导。
本文来源：网易健康
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