精神科药物基因组学研究

精准医学

精准医学大家都听说过，最早是美国奥巴马政府2015年1月宣布精准医学计划，包括建立样本库、寻找癌症相关基因、制定监管政策、保护隐私/信息安全研究等。中国政府也投入600亿元开展精准计划，现在已经进入第四个年头，我们有许多专家的相关研究已经结题或者有了很重要的发现。

精准医学研究一般需要借助临床的研究资料，结合生物基因组学的研究，目标是找到和疗效、不良反应、用药安全性及预测效应等方面的生物学标记，重点关注基因组学结构方面的多态性、转录组学、蛋白质组学等相关的一些生物标记。在这个过程中，临床研究的质控，包括遗传研究的质控都是非常重要的。

另外，无论多么好的研究，都需要一个大样本的验证。后续还希望能有一些相关的基因组学指导的试剂、试剂盒、仪器设备等等能够纳入临床实践的应用，也包括医保体系。所以我们就需要开展一些回顾性和前瞻性临床试验，这个过程当中需要纳入基因组学，来验证基因突变对药物代谢和效应作用，验证药物疗效特别是长期终点影响。

精准医学研究的挑战

目前来说，精神疾病病因非常复杂，由遗传因素和环境因素交互作用导致。服用一些药物，口服、肌肉注射、鼻腔吸入等不同的形式进入到体内之后，还要经过血脑屏障来进入我们的大脑，最后发挥一定的抗精神病药效应。这个过程中，有很多的影响因素，包括身高、体重、脂肪的分布情况、年龄与性别、具体的合并症，还有吸烟的情况也会影响药物的吸收分布。所以说，除了病因复杂，精神疾病的诊断目前还是基于症状的诊断，缺乏生物学的标记。药物的个体差异比较大，包括疗效和不良反应个体差异。

基因检测筛查高危个体的精准医学

利用精准医学，可以实现个体化用药、基因诊断、靶向药物、癌症免疫疗法等。当初新闻报道影响比较大的应该是Angelina Jolie的预防性双侧乳腺切除术。安吉丽娜.朱莉是家族性的妇科癌症，乳房癌，家族性携带相关基因突变，这让她感觉到非常不安，所以她最后选择了预防性双侧乳腺切除术。这个事件之后呢，在美国有15%的人知道基因检测服务的存在，每年进行此类检测有400-500万。

我们精神科方面也有一些案例，可以使用基因检测来筛查高危个体。易感基因增加精神疾病发生风险，基因检测有助于筛查高危群体：

脑源性神经生长因子(BDNF)基因Val66 Met多态性与精神分裂症发病易感性、情节记忆、大脑海马活性关联。

记忆相关基因(WWC1)两个SNPs与创伤后应激障碍发病风险关联。

5-羟色胺转运体(SLC6A4)基因与应激事件的交互作用增加抑郁障碍发病的风险。

除了基因类型，风险基因剂量也可以预示疾病严重程度：

精神疾病患者携带风险等位基因与疾病严重程度有显著的剂量依赖性，可为评估患者预后提供参考。如，DUF1220基因拷贝数与孤独症患者社交障碍、刻板行为等严重程度正相关；端粒长度与抑郁障碍严重程度呈现剂量-效应关系，端粒越短，症状越重。端粒长度最早发现是与我们的寿命有关的，端粒越长，越长寿。

罕见突变可能表现为拷贝数变异(copy numbervariants, CNVs)即染色体片段重复或缺失。

精神分裂症关联CNVs相关基因常在突触后密度形成及谷氨酸NMDA传递中发挥重要作用。这些CNVs中最著名的是22q11.2染色体区缺失，约有25%的概率会导致精神分裂症，伴发育障碍、心脏缺陷以及面部特征。研究表明，22q11.2区1.5-3Mb重复可降低精神分裂症风险，但会增加孤独症风险。UCLA的Carrie Bearden教授前期发现，22q11.2微缺失/微重复与精神分裂症或孤独症的关系。对143名被试行脑MRI扫描，66名22q微缺失，21名微重复，56名无突变。22q11.2微缺失者存在精神病性症状，大脑灰质较厚、表面积较少。22q11.2微重复者存在孤独症症状，大脑灰质变薄、表面积增加。这也在一定程度上解释了1岁左右的孤独症的孩子经常出现大头娃娃，脑袋圆圆的很可爱，但他的头围是病理性增加的。

遗传药理学和药物基因组学

遗传药理学是研究遗传因素在药物反应个体变异中的作用，它更关注的是单个基因的水平。机体内药物作用靶点（受体）、药物转运体和药物代谢酶是在一定基因指导下合成的，所以遗传基因的变异是构成药物反应差异的决定因素。

药物基因组学，它不考虑任何假说，是从基因组水平研究基因序列的多态性与药物效应多样性之间的关系，即研究基因本身及其突变体对不同个体药物作用效应差异的影响，以此为平台开发药物，指导合理用能药，提高用药的安全性和有效性。

药物反应有种族内和种族间差异，相同的药物对不同的种族和不同的个体会有质和量的差异。前者指的是药理效应和特异质反应，后者指高敏性和耐受性。比如，有些人属于高敏感性，用一点点药就出现了副反应；而有些人用了很大的剂量还具有耐受性。遗传和非遗传因素在药物代谢和疾病易感性中有不同的作用效应，比如碳酸锂，有85%的遗传基因发挥很重要的作用，而另外15%是环境因素作用，如饮食、药物互相作用。

药物与代谢酶

细胞色素P450(CYP)是最重要的药物代谢酶，市场上前200种药物的73%是通过代谢机制清除的。在通过代谢机制清除的药物中，约3/4的药物是通过CYPs超家族代谢的。

精神科药物常见的代谢酶有CYP2D6，CYP2C19，CYP1A2等。以CYP2D6为例，这个基因上有多个遗传多态性，它的核苷酸的改变和位置进一步决定了个体属于快代谢型还是慢代谢型等差异。根据CYP2D6基因型调整抗抑郁药剂量，以多虑平为例，如果患者是慢代谢型，他的用药剂量只能是推荐剂量的38%左右，以保证不能有太多的药物蓄积在体内导致不良反应。相应的，如果患者属于快代谢型，就需要把剂量相应调高，以保证它达到有效的血药浓度。

根据CYP2C19基因型也可以调整TCAs和SSRIs的剂量

所以说，在临床用药上，如果你能有效检测患者的基因型，那么在使用抗抑郁的过程中，可以根据这些方案来适当的调整或降低它的用药剂量，进一步提高疗效并预防不良反应。

精神疾病的药物基因组学

药物基因组学进展为抗精神病药个体化优选治疗带来新的机遇，基于遗传等多种生物指标的疗效预测模型有助于指导临床用药。临床上需兼顾药物疗效和不良反应两个方面，开展药物个体化优选方案的研究，为患者选择适宜药物，并确定适宜剂量，以提高疗效和减少不良反应，改善服药依从性、最大限度使患者坚持长期服药。

检测特定生物标记可预测患者对相应治疗的敏感度，对药物疗效进行优化(选择治疗敏感人群)并减少不良事件发生。FDA公布121个药物基因标志中，26个针对精神科药物。药物不良反应关联位点如：卡马西平所致皮肤病与HLA显著关联、药源性体重增加与MC4R基因关联。

荷兰皇家药剂师协会药物遗传工作组在2011年发布了一个标准，是根据CYP2D6基因型指导抗精神病药物的剂量。

梅奥诊所针对抗抑郁药/抗精神病药靶向治疗，也有一定的推荐方案。

抗精神病药疗效预测

疗效预测需要做两方面的工作，一是基于不同作用机制抗精神病药的药物代谢酶及药物靶标基因，开展综合疗效预测模型构建；二是结合靶向推荐方案优化现有经验式临床治疗方案。

一项纳入94例精神分裂症患者，随机接受齐拉西酮、奥氮平并随访6个月的双盲对照研究发现，精神疾病药物治疗良好预后与早期应答显著相关：早期应答者6周末、6个月末BPRS评分、GAF评分均显著优于早期无应答患者。

一方面是早期应答与良好预后有关，另一方面却是传统试错法下精神疾病药物早期应答率欠佳。研究表明，抗精神病药物中，约66.5%精神分裂症患者能够未达到临床有效(减分率<50%)；约66.9%患者未达到临床治愈；柳叶刀报道抗精神病药物因疗效原因中断治疗率为30-50%。而抗抑郁药中，约38%抑郁症患者临床治疗无效；30年数据meta分析表明抗抑郁药物临床治愈率30-40%。遗传因素在抗抑郁药物的应答与副作用的个体差异方面大约发挥了42-50%的作用，这些证据为精神疾病个体化用药奠定了基础。

代谢酶基因影响药物清除率，超快代谢型、超慢代谢型等不同人群的药物清除率差异会达到25-200%。

毒性相关基因影响药物的过敏反应。比如，药物基因组学检测：HLA-B基因型；药物基因组学结果：HLA-B*58:01/15:02；药物基因组学解释：别嘌呤醇引发SJS/TEN风险高；卡马西平/奥卡西平引发SJS/TEN风险高。

5-HT转运体基因影响抗抑郁剂疗效。研究（Psychopharmacology(2009) 205:409–417）纳入362例汉族抑郁症患者，接受西酞普兰治疗6周后，HAMD-17减分率比较应答率和缓解率。结果发现，5-HT转运体基因调控区HTTLPR形态与西酞普兰的疗效关联。携带LL基因型的患者西肽普兰疗效优于LS+SS基因型。

多巴胺受体基因影响抗精神病药疗效。不同DRD2基因型的125人中国精神分裂症患者接受利培酮治疗8周后，利用BPRS评分比较药物应答率。结果显示为，DRD2为多巴胺受体，其基因多态性（rs1799978 A-241G）与利培酮疗效相关。相比于C基因型，T基因型患者对药物应答和效果较好。（InternationalJournal of Neuropsychopharmacology (2007), 10, 631–637.）

大量研究证实抗精神病药物和抗抑郁药疗效、副作用都与基因相关。抗精神病药物中，近20年受关注的候选基因有：DRD2，DRD3，SLC6A4，COMT，GRID2，HTR2C, MC4R, ADRA2A，GNB3，INSIG2，ADRB3，BDNF，SNAP25。最新全基因组分析发现的基因有：GRM7，ADCK1，PTPRD，BTNL2。被证实与抗抑郁药物疗效相关最佳的单基因包括：SLC6A4，HTR2A，BDNF，GNB3，FKBP5，ABCB1，CYP450家族，包括CYP2D6、CYP2C19。

药物基因组学发展历程

国内政策持续鼓励基因科技研究与发展

药物基因组学研究成果有了一些商业转型，并呈现国际趋势。如Genesight、CNSDose、Genecept、Neuropharmagen等。研究显示，药物基因组学检测工具提高临床应答率2.26倍，提高临床治愈率2.5倍，提高患者依从性6.3%，显著改善患者生活质量，降低不良反应发生率，降低治疗费用（3764美元/每人每年）。所以说，药物基因组学检测工具在精神科有很好的临床意义。

值得一提的是，如果有患者拿着基因检测的报告来找我们进行遗传学的咨询，让我们给出一定的指导意见。但现在国内尤其是精神科，还缺乏遗传咨询资质的评估和准入标准。我们现在能提供的一个非常有效的数据就是流行病学，它可以给我们一定的支撑。精神分裂症一般人群患病率为1%，三级亲属2%，二级亲属2-6%，一级亲属 6-17%，父母双方共患或同卵双生子高达48%。当然，这不是说有家族史的一定会患精神分裂症，只是比其他人高了一些风险，还有其他一些因素，如环境、教养方式等都会有一定的作用。如果父母双方都有精神分裂症的话，我们一般就会建议患者不要孩子，因为有一半的风险。除了流行病学证据，遗传咨询时，我们还要告诉患者其他一些关键信息，比如遗传因素是与环境因素共同作用的，精神疾病并非完全由遗传决定，不存在单一因素导致个体患精神疾病，还要给他们一些精神保健建议等。

专家介绍

岳伟华教授，北京大学第六医院（精神卫生研究所）博士生导师、分管科研副院（所）长、国家精神心理疾病临床医学研究中心副主任。研究方向：生物精神病学。国家杰出青年科学基金及优秀青年科学基金获得者，入选教育部新世纪优秀人才，获教育部自然科学二等奖。中国神经科学学会精神病学基础与临床分会委员；Front Genet、PLoS ONE、Gen Psychiatry、中华精神科杂志等杂志编辑；Human Frontier Science Program、国家自然科学基金等评审专家；New Engl J Med、Mol Psychiatry、Am J Psychiatry等杂志审稿专家。承担国家自然科学基金、国家重点研发计划、863计划等。SCI收录论文80余篇，代表性论著发表在Nature Genetics、Molecular Psychiatry、Lancet Psychiatry、Schizophrenia Bulletin等杂志。

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