网易首页 > 健康频道 > 正文

药物基因组学测试如何指导临床?

2019-05-22 13:45:29 来源: 大话精神 举报
0
分享到:
T + -

30岁的R先生由他的初级保健医生介绍到精神科,大约两年前,医生诊断他患有抑郁症。当R先生第一次被诊断时,医生给他开了100毫克/天的舍曲林,这是有效的。他保持这种反应大约一年,但随后舍曲林失去疗效。在过去的一年里,R先生接受了西酞普兰20mg/d,和帕罗西汀20mg/d。这两种药物对他反复发作的抑郁症状都没有效果,并产生了明显的不良反应。

R先生说,根据他的初级保健医生的建议,他进行了药物基因组学测试,以帮助指导治疗。结果显示,他属于细胞色素P450 (CYP) 2C19 *2/*3基因型和CYP2D6*4/*5基因型。两者都与代谢不良表型有关。那么,接下来R先生应该如何调整治疗方案?是否应该使用这些发现来确定接受哪些药物治疗?

虽然药物基因组学领域并不新鲜,但在最近几年,这一科学已经开始向临床实践过渡。最近的一项荟萃分析,支持在临床实践中使用药物基因组学检测结果。这项研究包括1700多名患者,他们参加了5个对照试验,随机分为药物遗传学指导治疗组和非指导治疗组(即标准治疗组)。每个参与者在至少8周的时间内,使用汉密尔顿抑郁评分量表(Hamilton DepressionRating Scale-17, HDRS-17)至少进行3次评估。虽然每个试验的确切纳入和排除标准不同,但他们都将抑郁缓解定义为HDRS-17评分≤7分。总的来说,作者的结论是,基于随机效应汇总的风险比,药物遗传学指导下的处方与缓解之间存在显著关联(相对风险=1.71,95%置信区间[CI],1.17-2.48;P=.005)。然而,这项荟萃分析的结果是有争议的,因为所有5项研究都是由行业资助,测试结果的解释基于专有算法。

国际精神病学遗传学会(ISPG)等领域和专业协会的专家,已经发布了关于精神病学内基因检测的政策声明。虽然ISPG在实际应用中并不一定支持药物基因组学的使用,但他们建议临床医生遵循良好的医疗实践,并及时了解药物说明书和不良事件报告的变化。ISPG还指出,临床药物基因学实施联盟(CPIC)和美国FDA维护了有用但非详尽的遗传药物学检验清单。

实验室开发与直接面向消费者的测试

在之前的一篇精神药理学文章中,我们讨论了CPIC的作用,但没有讨论FDA的作用。这个问题很关键,因为关于药物基因组学测试以及它们是否被FDA视为II类设备缺乏明确性,这需要他们的审查和批准。直到最近,FDA对药物基因组学测试方面保持相当的沉默,因为这些测试中的大多数都被认为是实验室开发的测试,而这些测试受到临床实验室改进修正案计划的监管。实验室开发的测试的关键区别在于,它是在一个单独的实验室中开发和执行的,并且仅在临床医生处方时才提供给患者。由于这一区别,实验室开发的药物基因组学测试不需要FDA 510(k)许可。

直接面向消费者的药物基因组学测试是不同的,因为FDA已经将这些平台作为医疗设备;然而,只有当它们被用于中度到高风险的医疗目的,或者测试结果可能对医疗护理有更高的影响时,FDA才会对它们进行审查。作为审查的一部分,FDA检查测试准确性和可靠的测量手段,以确定该测量方法是否可以预测某种健康状况,并得到该公司对该测试的声明以及测试效果的支持。此外,FDA检查公司提供的描述性信息,以确保消费者在没有临床医生帮助的情况下可以很容易地理解它。

FDA的两个声明

最近,FDA发布了两份关于实验室开发测试和直接面向消费者测试的声明,一份是政策声明,另一份是安全通讯。尽管侧重于在实践中使用药物基因组学测试,但这些声明似乎自相矛盾。

FDA的第一份声明。2018年10月31日,FDA发布了一项政策声明,表明他们通过23andMe(一家直接面向消费者的基因检测公司)对33种不同的个人基因组服务药物遗传学报告进行了“允许进行特殊控制的营销”,不同变异在特定基因药物基因组学(CYP2C19,CYP2C9,CYP3A5,UGT1A1,DPYD,TPMT,SLC01B1和CYP2D6)可能影响药物代谢或响应。作为个人基因组服务药物遗传报告测试的一部分,FDA发现该公司提供的数据显示该测试是准确的,可以正确识别33种特定的基因变异。FDA的审查还表明,测试结果是可重复的,测试说明和报告可以被消费者理解。虽然23andMe尚未提供与该测试相关的具体报告,但该批准允许FDA对报告测试提供的药物基因组信息进行更大的监督。FDA指出,这项批准仅适用于年龄为>18岁的成年人,并且消费者“不应该使用测试结果自主作出医疗决策”。此外,FDA声明,在做出任何医疗决定之前,直接面向消费者的测试结果应该通过独立的药物基因组学测试得到确认。不幸的是,FDA没有就适当的独立药物基因组学测试提供指导,但确实提供了FDA批准的基于核酸的测试列表的链接,其中包括23andMe的个人基因组服务药物遗传学报告测试。

FDA的第二份声明。2018年11月1日,美国食品和药物管理局发布了一份单独的安全通讯,提醒临床医生和患者,目前大多数药物基因组学检测平台尚未经过FDA审查,根据这种基因测试的结果改变药物治疗可能会导致不适当的治疗决策,并可能对患者造成影响。

综上所述,这些FDA声明似乎支持23andMe的个人基因组服务药物遗传学报告测试的药物基因组测试,但警告说,测试结果不应用于治疗决策,并且应该进行验证。然而,FDA没有提供任何适当的测试平台来确认结果的指导。

FDA的建议

FDA已经为临床医生和患者提供了一些指导,指导那些有兴趣进行药物基因组学测试或已经进行过测试的患者的下一步行动。FDA的第一个观点是,临床医生和患者都需要知道药物基因组学测试不是FDA审查的,患者应该与他们的临床医生讨论他们的测试结果,并且他们不应该根据测试结果自主作出医疗决策。此外,FDA强烈建议临床医生查阅FDA批准的药物说明书,或FDA通过或批准的基因检测说明,以获得关于基因信息应如何用于治疗决策的信息。

药物基因组学知识库(https://www.gkb.org/)可以帮助临床医生快速识别有关药物的信息、它们的代谢途径、CPIC剂量指南和FDA批准的药物信息。通过在药物基因组知识库中搜索特定的药物,可以很容易地找到关于FDA批准的药物说明书的信息,这一点很重要,因为目前>120种药物的药物说明书中包含药物基因组信息。

案例后续

总体而言,R先生的药物基因组学测试结果表明,他有2种与代谢不良表型相关的基因型,并可能导致由这些CYP酶代谢的药物代谢减少,导致血液水平升高和不良反应风险增加。下表列出了FDA批准的药物和药物基因组学知识库中的药物基因组学信息,其中既有R先生以前开过的药物,也有一些可能需要考虑的药物。

表FDA批准的抗抑郁药物和药物基因学知识库信息

药物

涉及代谢的药物基因组学变异

FDA批准的药物说明

PharmGKB信息

安非他酮

CYP2B6 (major)

虽然CYP2B6被认为是安非他酮的主要代谢途径,但FDA批准的药物说明中并没有包含指导剂量变化的信息。

https://www. pharmgkb.org/pathway/PA166170276

西酞普兰

CYP2C19 (major) and CYP2D6 (minor)

CYP2C19代谢不良时,西酞普兰稳态浓度增加;因此,对于存在QT延长风险,20mg/d是CYP2C19弱代谢者的最大推荐剂量。由于CYP2D6是次要的代谢途径,因此西酞普兰稳态水平在CYP2D6的代谢不良者和广泛代谢者中没有显着差异。建议不要根据CYP2D6代谢物状态改变剂量。

https://www. pharmgkb.org/pathway/PA164713429

帕罗西汀

CYP2D6 (major), CYP3A4 and CYP1A2 (minor)

帕罗西汀主要由CYP2D6代谢,并抑制这种酶;然而,没有基于药物基因组学的任何剂量建议

https://www. pharmgkb.org/pathway/PA166121347

舍曲林

FDA批准的药物标签中没有关于CYP2C19或CYP2D6代谢产物状态的剂量变化的信息

https://www. pharmgkb.org/pathway/PA166181117

文拉法辛

CYP2D6

由于文拉法辛和代谢产物(由CYP2D6代谢形成)都有活性,所以活性药物的总量不会因CYP2D6代谢物的状态或药物相互作用而改变。

https://www. pharmgkb.org/pathway/PA166014758

CYP:细胞色素P450;PharmGKB:药物基因组学知识库

明智的做法是先与R先生讨论FDA最近的政策声明和安全沟通。虽然你可以建议他进行更多的药物基因组学测试,但目前还不清楚哪个实验室可以进行这种验证性分析。由于R先生对几种主要SSRI类药物反应较差,可能是时候考虑另一种药物了。快速回顾FDA批准的安非他酮药物说明,发现其代谢不依赖于CYP2D6或CYP2C19,这可能是一个很好的选择。此外,文拉法辛的代谢似乎不受CYP2D6代谢不良的影响,这也可能使其成为R先生的良好选择。

参考文献

Vicki L.Ellingrod,PharmD, FCCP. Pharmacogenomics testing: What the FDA says. Current Psychiatry, April 2019

李文标教授:精神药物治疗药物监测——理论基础及临床意义

精神分裂症和癫痫的双向关系及早期死亡「研究速递 」

赵长宏 本文来源:大话精神 责任编辑:赵长宏_NH9422
分享到:
跟贴0
参与0
发贴
为您推荐
  • 推荐
  • 娱乐
  • 体育
  • 财经
  • 时尚
  • 科技
  • 军事
  • 汽车
+ 加载更多新闻
×

栾杰:容颜老去,还有救吗?

衰老,是我们每一个人都避免不了的宿命……

阅读下一篇

返回网易首页 返回健康首页