龚晓明：HPV疫苗，安全吗？

（原标题：HPV疫苗，安全吗？）

这两天本来进入了休假模式，却频频被诸多网友所提醒，都是指向了一篇又某认证为“中国灾害防御协会灾害史专业委员会顾问”写的微博。

事件回顾

文中耸人听闻地描述“HPV疫苗“临床试验”的死亡率（85/100,000）竟然达到宫颈癌死亡率的37倍！“临床试验”期间受孕儿童出生缺陷是对照组的5倍，流产率增加了一倍，接种HPV疫苗女孩的生殖问题是背景率的10倍！”，如此的结果，哪一个人看了估计都会对HPV疫苗产生了恐慌心理。

HPV疫苗真相

有关于HPV是什么？起到什么作用？该不该接种，我在之前的科普文章中有详细的阐述，请详细参阅《龚晓明医生：关于HPV疫苗的种种释疑》。

一个药品的上市要经历1期、2期、3期临床试验，充分证明其安全有效了以后才会上市，无论是在美国还是中国，都是如此。全球其它国家在2006年疫苗上市以后，为验证HPV疫苗对于中国人群的安全性、有效性，我们等了10多年的时间，而在这期间，国外又经历了临床上市后的监测阶段。

我们来看看来自于美国4价疫苗上市以后监测的结果，结果由美国FDA的Arana等发表在2018年的《Vaccine》杂志上：

在2009年到2015年期间，全美共有6千万人接种了4价HPV疫苗，共计报告了19,760例次的接种事件（发生率为327/百万，见图1），94.3%是不太严重的头晕、晕厥和注射部位的反应，其它一些是严重的不良事件譬如头痛、乏力、恶心，发生率约为19/百万。6年期间共计报道了29个死亡（见图2），但是死亡事件的分布没有规律，31%是心脏疾病性格，17%和神经系统相关，17%和感染有关，并没有看出和HPV疫苗接种的相关性。

图1. HPV疫苗接种以后的不良事件报告

图2. HPV接种后总计29例死亡案例的报告

这个结果可能是目前全世界上有关于疫苗上市以后最大的临床监测结果，从数据来看是疫苗是相对来说比较安全的。 虽然你看到里面有死亡的案例，但是对于6000万人群的数据来说，这几乎是一个几率事件，如果你统计开车以后相关的死亡事件其实是一个道理，换句话说，就是死亡和HPV接种没有相关性。

另外一个基于一个全球研究文献的汇总分析也显示，来自于全球6个国家250万人权的研究数据显示，无论是2价、4价和9价疫苗，在安全性问题上是没有问题的，常见的是接种部位的反应，其它的如脱髓鞘疾病、静脉血栓、神经系统并发症均没有见增加。一些但对针对自身免疫系统疾病和神经系统疾病的研究也没有发现两者是有相关性。

药物临床上市之前因为样本有限，因此有些药物的不良反应是在上市之后监测到的，若是发现有不良事件集中和药物有关，药监部门肯定是要将药品下市处理，这也就是上市后临床监测的意义所在。

我们阐述一个药品是否安全，是需要数字说话而非凭空想象或者臆想推断的。我在之前的科普文章中写过有关于因果关系，推断一个事情的因果关系最好的方式是设立研究组对照组，而不是凭一个媒体报道。上个世纪60年代用于治疗孕期呕吐反应的药物反应停上市以后监测过程中发现了海豹肢事件，这是监测过程中发现了药物使用和发生畸形的相关性，因此上市后退市。

回到那篇博文里面提到的数据，85/10万临床观察的死亡率数据和出生缺陷高五倍、流产率增加1倍的数据有何来源和科学根据，若是查不到来源，没有流行病学的研究资料，那就是在谣言蛊惑人心。

有关于HPV带来的裨益，我不想在这赘述，全球大样本的研究已经提示，在HPV疫苗接种以后，人群中宫颈病变的发生率在下降。HPV疫苗这个是人类历史上第一个用于恶性肿瘤预防的疫苗，其积极的意义从揭示HPV和宫颈癌相关性的德国科学家豪森获得2008年的诺贝尔医学奖得以一见。全世界不少国家已经将HPV疫苗列入国家免疫计划，2018年HPV疫苗才得以受中国药监局的批准进入中国市场，其对于宫颈癌预防积极的意义已经在全世界范围内得以公认。中国是全球上宫颈癌的高发地区，全球每年有10万多的宫颈癌新发病例，一半的宫颈癌来自于中国，每年有5万的女性死于宫颈癌。HPV作为一级预防的措施，应该积极推行。中国女性在HPV疫苗上因为验证的问题已经晚了10年，今天我们的女性刚刚可以开始受益于疫苗的接种，虽然不可能列入国家免疫计划，但是对于有条件的女性应该尽可能去接种。

互联网时代谁都可以发声，但是说话要有理有据，造谣应该付出代价。

对于HPV疫苗应用上相关的推荐建议

最后，我想引用世界卫生组织（WHO），对于HPV疫苗应用上相关的推荐建议，分享给广大的女性：

WHO认识到宫颈癌的重要性，以及其他HPV相关疾病也是全球公共卫生问题，再次强调建议将HPV疫苗纳入国家免疫规划。宫颈癌在与人乳头状瘤病毒有关的肿瘤中占84%，HPV疫苗接种仍然是重点策略。预防宫颈癌最好通过对尚未开始性生活的女孩接种疫苗来实现，所有3种注册的HPV疫苗——二价、四价和九价——都具有良好的安全性、效力和效果。

免疫实施战略：HPV疫苗应作为协调和综合性宫颈癌及其他HPV疾病预防策略的一部分引入。这一战略应包括：开展减少HPV感染风险行为的教育、对医务人员开展培训，向妇女提供关于筛查、诊断和治疗癌前病变和癌症的信息。该战略还应包括提高优质筛查和治疗服务的可及性，提高治疗浸润性癌症和姑息治疗的可及性。

HPV疫苗的引入不应影响或分流制定和维持宫颈癌筛查项目的资金。HPV疫苗接种是一种一级预防性措施，没有完全取代日后的筛查，因为现有疫苗没有包括所有高危HPV型别，并且对超出疫苗适用年龄妇女的疾病预防效果有限。应寻求机会，将HPV疫苗引入到同一年龄正在开展的其他疫苗的接种项目中（例如针对青年人的白喉破伤风疫苗接种项目）和针对青少年的服务项目（例如通过学校和保健服务）。但引入HPV疫苗不应因为无法同时开展其他相关干预措施而推迟。

WHO建议所有国家继续将HPV疫苗引入国家免疫规划。通过结合各种免疫服务策略，可能包括卫生机构为基础的，外出至社区和/或学校的接种，以及突击接种活动，可以成功将疫苗纳入免疫规划项目。各国采用的方法应该与免疫服务基础设施和冷链能力相符，可负担、具有成本效益、可持续，和接种率能够达到最高。阶段性引入应该仅仅是一个财务有限或项目能力有限（不能在同一年内全国范围内开展）国家的短期替代办法。这种情况下，应优先考虑利用宫颈癌筛查项目针对在较大年纪时的人群的策略。

首要和次要目标人群：为预防宫颈癌，WHO推荐接种HPV疫苗的首要目标人群是性活跃之前的9-14岁女孩。应该优先考虑在这个优先人群提高接种率。女孩实现高接种率（>80%）可以减少男孩的感染风险。

接种次要目标群体，如≥15岁女性或男性，仅在项目可行、可负担、具备成本效益、而且不影响主要人群的接种资源、或不影响有效的宫颈癌筛查项目时才推荐。

刚刚引入时，针对9-18岁多年龄组女孩的疫苗接种，比单年龄队列接种可更快地在人群产生更大的影响，因为同时有直接保护和间接保护。这种方法也因为规模大，具备经济上的优势，同时免疫项目不太可能受疫苗供应中断的影响。在9-14岁针对多年龄组女孩接种具有成本效益优势，特别是采用2剂次程序时。疫苗刚刚引进时，推荐针对9-14岁多个年龄组女孩接种。≥15岁女性，增加一个年龄组的增量成本效益不具有成本效益，因为这个年龄需要3剂次的程序，而且性活跃女性在这个年龄组较多。

HPV疫苗选择：目前的证据表明，从公共卫生角度来看，二价、四价和九价疫苗的免疫原性、预防宫颈癌的效力和效果可比，宫颈癌主要是由HPV 16和18型引起的。HPV疫苗的选择应以当地相关资料评估为基础，并考虑一些因素，包括HPV相关的主要公共卫生问题（宫颈癌、其他HPV相关癌症或肛门生殖器疣），以及疫苗批准的适应人群。决策者还应考虑独特的产品特性，如价格和免疫规划项目问题。

疫苗接种程序：目前的证据支持9-14岁采用2剂次程序，第一和第二剂次要有适当的间隔。这个程序节约成本，在免疫规划项目方面有一定优势，可提高接种率。

15岁以前接种第一剂次HPV疫苗时，推荐2剂次免疫程序，需要间隔6个月。≥15岁接种第二剂次的人，也可以获得充分保护。

两剂次之间没有最大间隔的限制。但间隔时间不要超过12-15个月，这样可以在性活跃之前及时完成免疫程序。如果间隔小于5个月，则需要接种第三剂次。第三剂次要在第一剂次后至少6个月。所有≥15岁开始接种的人，都推荐3剂次程序（0，1-2，6月），包括15岁以下免疫功能低下和/或HIV感染者（不论是否在接受抗逆转录病毒治疗）。接种前不必筛查HPV感染或HIV感染情况。

与其他疫苗同时接种：HPV疫苗可以与其他灭活和活疫苗一起接种，但要使用不同注射器，在不同部位注射。从免疫规划项目方面的角度，推荐同时接种HPV疫苗与加强剂次dTpa。

HPV疫苗的互换：3种HPV疫苗互换使用的安全性、免疫原性或效力数据有限。这些疫苗有不同的特性、成分和适应症，在实际中正在使用其中的一个或多个疫苗，应尽力用同样的疫苗完成程序。但如果先前使用的疫苗未知或没有货，可用任何HPV疫苗完成免疫程序。

安全性：HPV疫苗接种后的不良事件一般不严重，持续时间短。疫苗可用于免疫功能低下者和/或艾滋病毒感染者。孕妇接种HPV疫苗的安全性数据有限，因此一般避免推荐孕妇接种HPV疫苗。如果孕妇意外启动了免疫程序，那么其余的剂次应推迟到分娩后。如果孕妇意外接种了疫苗，无需终止妊娠。母乳喂养不是HPV疫苗的禁忌证，现有证据没有发现哺乳期妇女接种后，母亲或婴儿与疫苗有关的不良事件风险会增加。之前接种HPV疫苗后出现严重过敏反应、或对疫苗组分严重过敏的人不应再次接种HPV疫苗。

旅行者和医务人员：旅行者和医务人员没有特殊的感染风险，他们应遵照一般人群的疫苗接种推荐接种。

监测：在性活跃青年妇女监测感染率，同时进行分型，可以提示早期疫苗效力。因为需要相当多的资源投入，至少需要5-10年，因此这个策略并非适用于所有国家，也不一定都有必要监测。但所有国家都应该考虑建立或改进综合癌症登记或特定宫颈癌登记与报告，需要人群为基础的癌症登记来衡量HPV疫苗免疫项目和宫颈癌筛查项目的影响。

应监测HPV疫苗安全性。对任何潜在的严重不良事件进行迅速而严格的调查，有助于维持对免疫规划项目的信心。

研究重点：需要进一步研究长期临床效果、保护期限，特别是九价HPV疫苗，及2或3剂次免疫程序。

低收入国家在健康青年妇女和特殊人群（例如HIV感染者、营养不良青少年、疟疾流行区居民）开展多中心研究，这样可以提供疫苗在这些人群的影响的更多证据。1剂次免疫程序需要进一步的效果证据和成本效益证据，以及需要在9岁以下儿童研究HPV疫苗免疫原性和安全性。

WHO疫苗安全咨询委员会（GACVS）定期审查HPV疫苗的安全性证据。委员会审查了现有的上市后监测数据，数据来自美国、澳大利亚、日本等国家以及疫苗厂商。

1.所有来源的数据表明所有3个疫苗的安全性仍然令人放心。GACVS注意到如果证据不够充分，那么会导致缺少安全有效的疫苗使用，造成重大危害。2016年1月，GACVS得出结论：现有证据未提示HPV疫苗有任何安全性顾虑。

2.局部反应：疼痛在接种时比接种后几个小时和几天内更常见。在四价疫苗安慰剂对照的注册临床试验中，注射部位反应包括疼痛（84%）、红斑（＜25%）和肿胀（25%），与安慰剂组（生理盐水组安慰剂[49%]和铝安慰剂[75%]）相比，接种四价疫苗后疼痛更常见。在>1000名18-45岁的妇女发现，二价疫苗的局部反应比四价疫苗更频繁。注射部位反应包括疼痛（二价92.9%，四价71.6%）、红肿（二价44.3%，四价25.6%）和肿胀（二价36.5%，四价21.8%）。严重疼痛（自发性疼痛或疼痛影响正常活动）报告比例大约为6%。九价疫苗的常见不良事件为注射部位疼痛、肿胀、中度至中度红斑。与九价疫苗相比，四价疫苗组这些不良事件的风险略低（90.7%和84.9%）。9-15岁女孩，注射部位疼痛、肿胀和红斑比例分别为89.3%、47.8%和34.1%。9-15岁男孩注射部位疼痛（71.5%）、肿胀（26.9%）和红斑（24.9%）的比例较低。

3.全身反应：四价疫苗注册临床试验发现，发热是报告的唯一不良事件，接种组发生率为>10%，比安慰剂组更常见（分别为10.1%和8.4%）。其他轻度全身不良事件也有报告，但与接种组之间差异小于0.5%。与接种疫苗可能相关的轻度全身不良反应包括头痛、头晕、肌肉酸痛、关节痛和胃肠道症状（恶心，呕吐，腹痛）。直接比较二价和四价疫苗发现，全身反应率可比，除下述事件：疲劳分别为49.8%（95% CI:45.5-54.2）和39.8%（95% CI:35.6-44.1）；肌痛分别为27.6%（95% CI:23.8-31.6）和19.6%（95% CI:16.3-23.3）。

全身事件如头痛、发热、恶心和疲劳在九价疫苗组和四价疫苗组相似（九价：55.8%，四价：54.9%）。

上市后监测表明，全身反应一般为轻度，具有自限性。已有报告接种后晕厥的病例，与许多疫苗一样，适当准备措施可以最大程度预防其发生及其并发症。与接种HPV疫苗相关的聚集性接种焦虑反应也有报告，这会对免疫规划项目产生影响。二价和四价疫苗的注册试验中没有发现可归因于疫苗的严重不良事件。九价疫苗试验发现，可归因于疫苗的严重不良事件的比例＜0.1%。比较九价疫苗和四价疫苗发现，严重不良事件比例分别为0.4%和0.2%。上市后在18-45岁妇女开展的二价和四价疫苗安全性的临床试验发现，两个疫苗间在新发慢性病方面没有临床相关的差异，包括新发自身免疫病。虽然有个案报告发现接种后发生一系列新的慢性病，包括自身免疫性疾病。一个设计质量很好的人群为基础的上市后安全性监测研究显示，这些疾病与HPV疫苗没有相关性。

数据确认HPV疫苗不会增加格林-巴利综合症的风险，上市后常规应用二价疫苗>4年的安全性监测的综述发现，免疫介导性疾病方面没有发现固定的模式或趋势。贝尔氏麻痹和确诊的格林-巴利综合症发病率在一般人群的预期范围内。有对接种HPV疫苗后复杂性区域疼痛综合征（CRPS）和体位性心动过速综合征（POTS）的关注。尽管这两种疾病的诊断都有困难，上市前和后的综述表明，没有证据显示这些综合征是HPV疫苗的直接影响。没有HPV疫苗在9岁以内儿童的安全性数据。

妊娠：由于未设立良好对照的研究，作为预防措施，不推荐孕妇接种疫苗。但是，现有一些怀孕期间意外接种疫苗的妊娠结局数据。孕期接种3剂次HPV疫苗，没有发现特异性的对妊娠结局的安全性顾虑、或对胎儿发育有影响。通过孕妇登记系统，对四价疫苗上市后监测数据进行了评价，发现一些不良后果（主要出生缺陷、胎儿死亡和自然流产）的发生与一般人群的背景基线发生率相比没有差异。对二价疫苗上市后安全性监测综述发现，怀孕期间不小心接种疫苗后怀孕结局的情况与发表的未接种疫苗的情况相似。接种九价疫苗后妊娠不良结局的比例在报告的一般人群的范围内。活产、分娩困难、自然流产和晚期胎儿死亡的比例在九价疫苗和四价疫苗间相似。接种时间在妊娠前后1个月内的妇女中，没有先天性异常的报告。最近一个队列研究表明，孕期接种四价HPV疫苗未导致不良妊娠结局显著增加。

参考文献：

1.Post-licensure safety monitoring of quadrivalent human papillomavirus vaccine in the Vaccine Adverse Event Reporting System (VAERS), 2009-2015. J. Arana, T. Harrington, M. Cano. Vaccine 36(2018) 1781-1788.

2.Human papillomavirusvaccines: WHO position paper, May 2017-Recommendations. Vaccine, 2017 Oct13; 35(43): 5753- 5755.

3.Quadrivalent HPV Vaccination and Risk of Multiple Sclerosis and Other Demyelinating Diseases of the Central Nervous System. Nikolai Madrid Scheller, MB; Henrik Svanstrm, MSc; Bjrn Pasternak, et al. JAMA. 2015;313(1):54-61. doi:10.1001/jama.2014.16946.

4.Safety of Human Papillomavirus Vaccines: An Updated Review. Anastasia Phillips, Cyra Patel, Alexis Pillsbury et al. Drug Saf (2018) 41:329–346

（注：版权归龚晓明医生所有，授权转载）