高宇航：国际化是药品一致性评价发展的必由之路

杭州民生滨江制药有限公司总经理 高宇航

各位领导、各位同事，大家下午好！我很高兴今天有这个机会与大家分享。

我的题目是国际化是药品一致性评价发展的必由之路，刚才杜总已经讲述了美国市场仿制药的前景和华海为之付出的坚实努力。民生是一个老的企业，我们走国际化也是比较早，但规模跟华海比，还有所差距，我们到目前为止大概申报了7、8个ANDA，获批的有3个。

我先简单概述一下我们对国际化的理解。首先，我们认为国际化是指中国的药企按照美国和欧洲等发达国家的标准，进行药品的研发、生产和上市，刚才杜总也提到在美国只有100多个医药制造商，口服固定制剂在全球有480多个生产场地，这样的数据跟国内的药企相比数据是非常小的，也可以看出美国药企的集中度。

按照我们对于一致性评价的理解，药品一致性评价应该包含处方和生产工艺的研究。它的平价药以原研药为标准，申报出来的产品要与原研药一致。这就是在FDA等审批当中，国家权威机构对它作出的评价。

另外一方面是仿制药的整个生产管理、GMP体系要与原研药处于同一层级，这样才能从根本上保证仿制药在整个市场生命周期里，能够真正做到和原研药一致。这点可能在很多的地方会被忽略，但是我们认为这是非常重要的。事实上，前面讲到的那些比如禁止入口的禁令，就在于他们获批了ANDA，但是在整个生产过程中做不到，其实他们的质量也达不到跟原研药一致的水平。

现在从国内的情况来讲，大部分的原研药来自于国外，按照我们的理解，根据前面表述的两大层面，我们可以清晰地知道中国药企的国际化事实上与国家倡导的一致性评价是不谋而合的，可以说国际化是药品一致性评价的必由之路。

怎么做？这是我们公司的一些产品，现在药品一致性评价，CED推荐的是4种介质，包括PH1.2、PH4.5、PH6.8、水。我们的看法是，处方研发中溶出曲线一致有其合理的方面，但显然不是全部，体外一致，体内多数一致，BE试验成功率高，但是不能代替生物等效试验。

下面是我们一个产品的25毫克空腹状态BE试验结果图，它的曲线是温和的，非常好；PH、水都控制得非常好；但是它同样需要做28例生物等效研究。这是另外一个产品70毫克空腹状态下的BE试验结果，因为参数比较大，尽管它在不同PH上的吻合度，在原研药和我们制造的产品吻合度比较好，我们还是做了77例生物等效人体试验。体外不一致，体内多数不一致，BE试验成功率低，但不绝对。

难溶性药物口服固体制剂与缓控释制剂，体外多条溶出曲线与原研皆一致的几乎没有，如硝苯地平缓释片、卡马西平片，相当一部分品种多条溶出曲线皆相差甚远。因此，应建立起体内外相关性作为质量评价指标。体外溶出做一致性评价是一个很重要的标准，但绝对不是全部，只有做好生物等效的研究，才是真正保证这个产品和原研药一致性的关键。道理很简单，什么叫做一致性？就是对比药品的最终疗效。对于同一个受试者，仿制药和原研药具有相同的血药浓度——时间曲线，这就意味着两者能在作用部位能达到相同的药物浓度，并产生相同的疗效，即生物等效。

我们的第二个体会是生产体系管理的一致性。按照我们的理解，固体制剂的生产可以说是一个物理过程，没有什么化学反应，但是中间的玄妙很多。比如杜总提到了自己设计的巧妙、合理性，包括辅料采用的形式是非常具有挑战性的。对于一个成熟的工艺来讲，咱数的控制在确保质量稳定性、一致性方面意义是很重大的。美欧ANDA获批的另外一个必要条件就是场地的GMP体系得到批准。FDA内部建有风险评估机制，针对不同企业暴露出的问题，视其严重程序决定其日常检查频率。事实上，印度、中国，包括我们自己企业接受的检查，都能体会到FDA的这种规律。

按照我们对中国国内的标准和美国标准的比较，我们有些体会。尽管国内的GMP在大部分地方都已经和欧洲、美国接轨，但是我们还不得不承认在一些细小地方（这些细小的地方未必不是关键的方面）仍有进一步完善的可能。比如混合均匀度，对一般品种来讲大部分是辅料，少量的是API，我们通常情况是把辅料和API混合，但怎么保证每个含量的一致？在混合均匀度方面首先就要得到保证，尤其对于片子只有200毫克，但是你的主料只有3-5毫克的产品来讲，混合均匀度是非常重要的。FDA对其也是非常重视的，出台了相应的指南，国内还没有。尽管我们做处方研究的时候可能会做相应的研究，但是我们确实没有看到一个很详尽的指南讲。另外与国内相比，FDA在某种程度上显得更灵活，但这种灵活是建立在企业对自己产品更深理解的基础上，比如要求企业通过风险评估、趋势分析等方式确定产品是不是达到标准。FDA现在有些通过问卷形式提交申报资料，总体一句话就是他首先要求企业对自己的产品明白。为什么选这个参数而不是那个参数？对这个参数有没有做相关研究，如果背离这个情况，你会怎么操作？其实都是为了一个目的，就是保证你生产出来的产品和你申报的产品是一致的，在整个生命周期当中你的产品是一致的。

当然，现在还有沸沸扬扬的原始性数据的问题。我想国内外不少企业都已经看到FDA的相关要求，对原始数据到计算机系统上面去看，最原始的数据是采用什么方法处理的？你的曲线是怎么积分的？你的积分模式有没有变化？这个变化是不是受控的、是不是合理的？这些都决定了FDA检查员来判定你的数据是不是真正意义的完整。

所以我们认为只有真正的药品研发和后续生产管理领域做到了与原研药一致，才能稳定持续的保证药品一致性得以完全体现，这是一个最终的目标。所以我们再次强调，根据我们的经验，我相信也根据华海、恒瑞等走在更前面的经验，取得国际认证，包括ANDA和生产场地的企业，应该是在各方面完全达成了与原研药一致。

下面简要介绍一下我们的情况。我们从2006年开始做制剂国际化之路，从一开始竺总就提出了着眼国际、立足国内的总体思路，但正如大家熟知得那样，国际化的路投入大、时间长，迫切需要政策层面的支持。对药企来讲，美国和欧盟是世界两个最大的仿制药市场，欧盟尽管总量很大，但是每个国家和每个国家之间的法规还是有点不一样的，有它的特殊性。美国当然是最好的，有很大市场容量，没有理由不进到美国。中国是发展最快的仿制药市场，根据我看到的数据，美国人估计中国大概会在2025年前后，甚至可能更前一点取代美国，成为仿制药市值最大的市场，当然能不能实现，到时候再看。

因此，如果我们的药品一致性评价能与国内药企的国际化有机结合起来，必将极大地促进国内企业药品一致性评价的积极性，大大缩短国内仿制药达到国际先进水平的时间，这是一石二鸟的好举措，所以我们认为，国家除了应充分发挥国内部分领先企业提升药品质量的积极性，积极引导企业成为提高药品质量的主体以外，还应特别关注那些率先在美欧等医药发达市场取得制剂上市许可的制药企业；出台鼓励企业自主完成性质评价和国际化认证配套优惠政策，比如辅料备案制，很多辅料以及生物等效能不能互认？现在世界上只有三个国家一定要求生物等效必须在自己本国完成，分别是日本、墨西哥和中国。

总体来说以产品为突破口，提升我国医药产业整体技术管理水平，早日接轨国际仿制药先进水平，同时这些举措，也必将快速扩大中国制剂的出口，完成中国制剂出口的转型升级。谢谢大家！